疫苗生产中纯化水与注射用水的质量控制

　　纯化水和注射用水是疫苗等生物制品乃至药物制剂行业中用途最广、用量巨大的一种原辅料，其质量好坏将直接影响终产品的质量。2015年版《中国药典》对纯化水、注射用水、灭菌注射用水的检测方法及质量标准分别都有明确规定，并修订了纯化水和注射用水微生物限度检查项目。将营养琼脂培养基和玫瑰红钠培养基修订为低营养的R2A琼脂培养基，提高了微生物的检出率，与《欧洲药典》一致。

 

　　纯化水与注射用水的制备与分配

　　原水先后经石英砂和活性炭过滤器后，进入一级反渗透和二级反渗透膜，制备纯化水(在线电导率检测电导小于2us/cm)，放行进入纯化水罐，通过纯化水分配系统送至各使用点。注射水机采用五效整流器，以纯化水为水源，制备的注射用水进入注射用水水罐，通过注射用水分配系统送至各使用点。纯化水和注射用水分配系统总送与总回分别设有取样阀。水系统可采取自动控制和手动控制两种模式，一般采取自动控制模式，且水系统持续运行。

 

　　取样计划

　　纯化水和注射用水的总进水口、总送水口与总回口均为每周必须检测点，每周取样1批次，纯化水和注射用水每批次均选择2个使用点取样，连续3周即覆盖所有使用水点。

 

　　取样方法

　　在车间正常生产和水机正常运行情况下，检验人员按取样计划负责取样。取样前用75%乙醇棉球擦拭取样口内外壁，打开取样阀排水至少3分钟，灭菌玻璃瓶取水前需用水样进行润洗至少3次。每个取水点取3瓶平行样品，每份取样量不少于300ml,取样结束立即盖好瓶盖。用于TOC检测的水样在取样时应尽量取满，以减少水面上部空气对水样的影响。另外，对细菌内毒素检查用取样试管应提前采取高温措施以去除热源。

　　检测项目及质量标准

　　纯化水和注射用水的检测项目及质量标准见上表，参照2015版《中国药典》规定进行检测。理化检查项目当天完成，纯化水细菌内毒素检查与注射用水同法操作，采用凝胶实验法。进行电导率检测前，先将水样温度加温至25摄氏度，再用离线式电导率仪对其进行检测。

 

　　微生物限度检查应在取样结束2h内进行，取纯化水水样10ml，用ph=7.0的无菌氯化钠蛋白缓冲液稀释至100ml，配制成供试液，取10ml供试液加入已加100ml缓冲液的滤杯通过薄膜过滤，接着用缓冲液冲洗滤杯及膜3次(每次100ml)，取出滤膜，菌面朝上，贴于R2A琼脂培养基表面，同时取缓冲液100ml薄膜过滤，作为阴性对照。

 

　　纯化水和注射用水的检测结果

　　连续3批次纯化水和注射用水的性状、酸碱度(ph)、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物和重金属检查项目检测结果均合格，结果表明，纯化水和注射用水系统制备和分配循环的纯化水和注射用水各项质量指标均符合药典规定。

 

　　纯化水和注射用水是疫苗生产中用量巨大的辅料，《药品生产质量管理规范(2010年修订)》建议：“纯化水采取循环，注射用水采取70摄氏度以上保温循环。其在制备、贮存和使用过程中微生物容易繁殖，微生物或其代谢物会严重影响药品质量，因此加强对工艺用水的质量控制显得尤为重要。