正确认识纯化水设备中的“死角”

　　纯化水设备的死角是指从使用的管道轴线量起，未使用部分的长度与使用管道直径的比值。死角是制药纯化水设备系统管路设计中常出现的问题。

 

　　1976年，美国FDA在CFR212法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6D”规则，其含义为“当L/d<6时，证明此处无死角”，其中L指“流动侧主管网中心到支路盲板(或用点阀门中心)的距离”，d为支路的直径。随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求，其中L的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板(或用点阀门中心)的距离”(图1)。

 

图1

 

　　大多数GMP法规并未对死角标准做一个最大值的硬性规定(除了WHOGMP)，部分GMP也仅仅是在其检查指南中给予了控制3D死角的建议，死角的“3D规则”还是得到了制药行业的普遍认同和推广。

 

　　中国GMP、欧盟GMP、WHOGMP和美国FDA cGMP的大多数企业均以“3D”规则(L<3D)作为安装确认的死角检查标准。因生物发酵等制药工艺的交叉污染风险更大，ASMEBPE标准要求生物制药企业以更加严格的“2D规则”(L<2D)作为死角的安装确认检查标准。

 

　　纯化水系统中常出现的死角是微生物繁殖的温床，并为“生物膜”的形成提供了条件，容易引起微生物指标和内毒素指标超标以及纯化水系统杀菌不彻底等现象。同时，也增加了整个纯化水设备系统的污染风险，对企业的生产的产品质量造成不稳定因素。此外，死角也是影响管道支路消毒清洗的关键因素。

 

　　在制药工艺配液系统中，为了使工艺系统具有更好的死角控制、更好的可清洁性、更高的产品可靠性、更紧凑的空间布局和更简单的验证，工程上常使用多通道阀组。多通路阀是指由一整块不锈钢材料锻造加工而成的阀门，它属于“多个两通路阀门组合设计”的进一步结构优化(图2)，多通路阀也称为“Block阀”。整块钢的生产工艺使得多通道阀内部没有焊缝，可实现紧凑型设计并可大大减少残液，采用独特的定制设计能够集成各种功能，例如混合、分配、开关、给料或排放。

 

 

图2

 

　　死角的“3D”规则主要适用于RO之后需要控制微生物负荷的制药用水系统，包括纯化水系统、高纯水系统与注射用水系统。对于新建的制药用水系统，应尽量做到全系统满足“3D死角”设计规则，这对控制整个系统的微生物污染风险将非常有益，建议在安装确认时严格执行;对于气体系统，如纯蒸汽系统、洁净氮气和洁净压缩空气系统等，因其系统中缺乏微生物繁殖的水分或系统长期处于湿热灭菌状态“3D死角”规则并非必需，GEP建议上述气体系统的死角应尽可能短。

 

　　需要注意的是，“死角”是指当管路或容器使用时能导致产品污染的区域，超过3D的安装点并不意味着该处一定存在“死角”，例如，注射用水回水在TOC检测仪的取样阀门常为DN8或DN15等小口径尺寸，虽然该处无法满足“3D”要求，但因其长期处于频繁自冲洗状态，其微生物的污染风险可控，并不存在死角。